郑毅医生的科普号

慢性丙型肝炎抗病毒治疗的革命性变化是近几年来直接抗病毒药物（DAAs）进入临床，开辟了慢性丙型肝炎抗病毒治疗的新纪元。以DAA 为基础的抗病毒方案包括：1个DAA 联合PegIFN-α和利巴韦林（PR）、DAAs 联合RBV，以及不同DAA 联合或复合制剂的应用。三种方案基本可以涵盖所有类型的HCV 现症感染者的治疗。相比于经典的PR方案，不同DAA 组成的多个DAAs 方案的显著特点是：简单、安全、有效、短疗程和很少的副作用。本文将仅介绍无干扰素（IFN-free）DAAs 方案对于临床实践的主要影响（不包括联合PR的方案）。1 治疗的目标进一步提高DAAs在临床的应用，抗病毒治疗的目标不再仅仅局限于原有的清除HCV，清除或减轻HCV相关肝损害，而是要逆转肝纤维化，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌（HCC），提高患者的长期生存率和生活质量,预防HCV传播。甚至更提出了，对于进展期肝纤维化和肝硬化患者，HCV的清除可降低肝硬化失代偿的发生率，可降低HCC 的发生率；对于失代偿期肝硬化患者，HCV的清除有可能降低肝移植的需求；对于肝移植患者，移植前抗病毒治疗可改善移植前的肝功能及预防移植后再感染，移植后抗病毒治疗可提高生存率。2 治疗的应答率显著提高DAAs应用于慢性丙型肝炎患者可以获得超过90%，甚至95%的SVR。最能显示其突破性进展的，不仅仅是多个DAAs方案在临床试验中获得超过90%的SVR，在真实世界中，也能获得甚至超过90%的SVR。自2013年12月6日美国FDA 批准了sofosbuvir（SOF）应用于基因1～4 型HCV 感染的初治人群开始，至2014 年，陆续报告了Harvoni（SOF联合ledipasvir（LDV）的复合制剂）、Viekira Pak（含有ombitasvir，paritaprevir/ritonavir 和dasabuvir），在基因1型HCV感染人群中的临床试验结果，覆盖了基因1型的初治和经治患者，伴有或不伴有肝硬化，乃至肝移植人群。这些药物被美国FDA列为突破性治疗。随后又进行了针对其他基因型的研究。DAAs 的出现显著提高了CHC 患者的SVR，还可能改善了近期的临床结局。3 治疗的安全性进一步改善，副作用监测减少在PR时代，由于干扰素/利巴韦林的副作用发生率极高，因此，在抗病毒治疗启动前需要进行相关的检查以决定是否有治疗的禁忌证。在治疗期间进行监测便于及时调整药物剂量，或通过其他措施及时纠正副作用以保证治疗总剂量尽可能达到80%以上，或者及时终止治疗。需要监测的指标包括血液学、生化学、免疫学、内分泌功能等多个方面，监测的频率较高。在DAAs时代，由于DAA 耐受性良好，不需要早期停药，各种实验室检查的监测需求显著减少。但是，对于肝硬化患者、合并其他疾病以及采用含有利巴韦林方案的患者仍然需要增加监测频率。使用含有asunaprevir 的方案，需要在治疗的第1 周至12 周，每2 周监测1次血生化指标，13 周至24周每4周监测1次。除此之外，通常情况下，如果使用其他不含利巴韦林的无干扰素方案（IFN-free），则在治疗开始前、治疗4周时检查血常规、肝脏和肾脏生化学指标；如果采用含有利巴韦林的无干扰素DAAs方案，则需要在治疗开始前，治疗过程中1、2、4、8 和12 周以及停止治疗后12 周检查血常规、肝脏和肾脏生化学指标。如果监测中出现异常，则需要增加监测频率并有可能需要调整DAA剂量。使用含有蛋白酶抑制剂（simeprevir，paritaprevir 和asunaprevir）的患者，特别是联合利巴韦林的患者，可能会出现间接胆红素增高，常常为一过性改变，需要监测，但继续治疗往往可自发缓解。4 疗程显著缩短，病毒学监测和应答指导的治疗不再具有临床意义目前，主要的丙型肝炎防治指南推荐的DAAs方案多为：对无肝硬化者12 周，肝硬化患者如联合利巴韦林为12 周，不联合利巴韦林则为24 周。Daclatasvir 联合asunaprevir 在基因1b 型为24 周，显著短于PR 治疗。而且，仅仅12 周的治疗，多个基因型的多个DAAs 方案都能获得超过90%，甚至95%的SVR。获得SVR的患者大多在治疗早期即达到HCV RNA低于检测水平。所以，不需要通过治疗早期的病毒载量改变来预测SVR。WHO 在2016 年4 月更新的《慢性丙型肝炎病毒感染者筛查、关爱和指南》中更是将DAAs 治疗的病毒学检查简化为，开始治疗前和停止治疗后12 周检测HCVRNA，仅仅两个时间点。针对基因3 型以外的其他基因型感染者也不需要通过早期的病毒学应答来调整治疗疗程。仅仅在基因3 型感染者，有研究观察在治疗2 周时HCVRNA阳性可能预测复发。此外，DAA 应用中的停药原则仅仅适用于含有干扰素的方案，IFN-free DAAs并没有停药原则。5 治疗适应证更加扩大，更多的特殊人群获得更高的SVR除了部分DAAs将失代偿期肝硬化列为禁忌证外，目前的临床研究暂无关于DAAs药物绝对禁忌证的报道。DAAs 的适应证同时受疾病状态和药物相对禁忌证的影响。部分DAAs 的代谢产物对肾功能的影响暂未确定，但严重肾功能受损患者的使用需慎重。在DAA时代，除了妊娠或短期内有妊娠计划、哺乳期女性、肝移植外的实体器官移植、2岁以下儿童、未戒断的酗酒或吸毒外，其他的临床情况都不再是DAAs治疗的禁忌证。Sofosbuvir 对妊娠的安全性是B级。但是，目前daclatasvir、harvoni、sofosbuvir 和Viekira Pak、ZEPATIER（elbasvir 联合grazoprevir 的复合制剂）在人类还没有对妊娠安全性影响的数据。这些药物及其代谢产物是否会分泌入乳汁以及对新生儿的可能影响也缺乏资料。asunaprevir 则明确不能用于妊娠期和哺乳期。对于实体器官移植的患者，肝移植已经有较多的研究。2016 年欧洲肝病年会报告1 项sofosbuvir 联合ledipasvir 治疗基因1型和基因4 型HCV 感染的肾移植患者的安全性和有效性。12 周和24 周疗程SVR 相似，均接近一半初治人群获得SVR，且耐受性好。同时，会议还报告了1 项对于青少年患者的sofosbuvir 联合ledipasvir 的临床试验，可以获得97%的SVR，安全性好。但是，这些研究还需要进一步的更多研究数据证实。6 利巴韦林不再是必须联合的药物在PR时代，在聚乙二醇干扰素alpha基础上加用利巴韦林，可以显著降低复发率，提高SVR。在DAAs 时代，利巴韦林主要用于肝硬化患者，大多数DAAs方案应用于肝硬化患者时，或者联合利巴韦林，12 周总疗程，或者不联合利巴韦林，24 周总疗程。多数指南和利巴韦林的说明书中提出了利巴韦林的绝对禁忌证和相对禁忌证，包括妊娠或短期内有妊娠计划、严重心脏病、对利巴韦林不良反应高度不耐受和男性Hb<13 g/dL、女性Hb<12>1.5 mg/dL、未控制的冠状动脉疾病。因为DAAs 方案在肝硬化患者中的可调节性，可以通过延长总治疗时间来避开利巴韦林的使用。7 药物相互作用成为方案选择的新考虑在PR时代，干扰素作为生物大分子，代谢后从肾脏排出。DAA作为小分子，几乎都在肝脏代谢，这样就会发生与其他肝脏代谢药物的潜在的相互作用。药物相互作用的后果有可能是任何一个药物的血药浓度被提高，导致出现安全性问题；另一个可能的后果是导致血药浓度下降，影响治疗效果。因此，对于有可能发生药物相互作用的患者，首先应了解在服用治疗丙型肝炎药物期间，是不是可以暂停其他用药，因为丙型肝炎的抗病毒治疗仅仅12周。其次，如果不能停药，是否有替代的药物；第三，如果必须同时使用，且没有替代药物，必须在治疗前了解药物相互作用是否可以通过剂量调整来解决，或者制定明确的监测计划。在我国的慢性丙型肝炎感染者中，约4%合并HBV感染，这是亚洲地区的特点。如果在DAAs治疗慢性丙型肝炎中出现HBV DNA 的升高，并有ALT 升高，符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗的适应证，应该给予抗HBV治疗。在我国临床常用的抗HBV 核苷（酸）类似物中，恩替卡韦和已经批准的DAA 均没有相互作用。替诺福韦和sofosbuvir 联合ledipasvir有潜在的相互作用。因此，可以首先考虑应用恩替卡韦，如果因既往拉米夫定耐药或者其他原因考虑使用替诺福韦，则有可能需要调整剂量，并需要监测药物的副作用，或者对于这部分患者先给予抗HBV治疗。8 对长期预后还需要进一步研究既往干扰素治疗的研究显示，慢性丙型肝炎经干扰素治疗获得SVR后，可使肝纤维化甚至肝硬化消退，还可降低肝脏相关的病死率，还可以延长HCC患者在肿瘤治疗后的生存期。由于DAAs 的应用历史还比较短，是否也能够达到改变疾病结局，而不仅仅是病毒清除，还需要更多的研究。此外，进展期肝纤维化及肝硬化患者HCV 的清除可降低肝硬化失代偿的发生率，可降低HCC 的发生率，但不能完全避免其发生，仍然需长期监测HCC的发生情况；对于失代偿期肝硬化患者HCV 的清除有可能降低肝移植的需求，对该部分患者中长期生存率的影响也需进一步研究。

1.培养健康行为。有研究表明，在相同年龄情况下，基本健康行为越多，健康状况越好。基本健康行为或生活方式包括，每日正常规律的三餐而不吃零食，每日吃早餐，每周2～3次的适量运动，适当的睡眠（每晚7～8小时），不吸烟，保持适当的体重，不饮酒或少饮酒，心理平衡与自我调适等。2.平衡膳食、合理营养。防治脂质代谢紊乱性疾病的膳食设计特点应该为：低热能，即不超过标准体重热能要求；低脂肪，烹调方式以蒸、汆、拌、煮；高蛋白，尽可能选用一些优质蛋白的原料；高纤维素，适量碳水化合物，选用粗糖，含糖量低、纤维素丰富的蔬菜；多维生素，选用含维生素B、C丰富的荤素食物与水果；少盐忌刺激性的调料；食物品种多样化；少喝含糖饮料和果汁。一日三餐定时限量，早餐要吃饱、中餐要吃好、晚餐大半饱，避免过量摄食、进零食（特别是甜食）、吃夜宵等不良习惯，以免扰乱代谢功能，诱发肥胖、糖尿病和脂肪肝。3.健身与增加运动。应根据自身情况，坚持参加中等运动量的体育锻炼，并持之以恒。避免养成久坐少动的习惯，就增加热量消耗而言，能坐则不躺，能站则不坐，能走则不站，能快则不慢。坚持体育运动可以培养正常而有规律的生活习惯。4.重视体检。定期进行体格检查，具体包括身高、体重、腰围、血压、血糖、血脂、肝功能及肝脏B超等，以早期检出和发现肥胖症、糖尿病、高脂血症及其相关疾病，及时采取措施阻止病情发展，做到未病先防，有病早治。然而，生活中人们对脂肪肝的认识尚存在许多误区，导致一些行之有效的防治方法至今仍未得到很好的实施。本文系郑毅医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

研究报告，长期大量饮酒，首先造成脂肪肝，然后可经酒精性肝炎和（或）酒精性肝纤维化发展为肝硬化，严重者发展为肝衰竭或肝细胞癌。在欧美国家中，大量饮酒（男＞80g/天，女＞40g/天）引起脂肪肝和肝硬化的时限分别为5年和20年，但有患者在小于上述饮酒量及饮酒时限时也发生了肝硬化。慢性嗜酒者中约57.7%发生了脂肪肝，20%～30%最终发展为肝硬化。非酒精性脂肪肝病必须经过非酒精性脂肪性肝炎（NASH）这一中间阶段才会发生肝硬化，研究表明，部分NASH患者在初诊后10年内可发生进展性肝病和肝病相关死亡。此外，糖尿病、心脑血管疾病等代谢紊乱相关事件也已成为影响脂肪性肝病远期预后的重要因素。因此，非酒精性脂肪肝病已成为21世纪全球重要的公共健康问题之一，也是我国越来越重要的慢性肝病问题。而随着当代医学模式的改变，社会现实要求临床医生必须将预防保健与医疗工作相结合。

简单说来脂肪肝是肝细胞内异常蓄积增多的脂质，主要为中性脂肪甘油三酯（＞50%），其他脂类成分、糖原含量、蛋白质及水分也相应增加，但常伴磷脂/胆固醇酯比例下降。脂质是自然界中能为机体利用的有机物质，可分为脂肪和类脂两大类，脂肪即三酯酰甘油或称甘油三酯，类脂主要包括磷脂、糖脂、胆固醇及其酯等。肝脏是机体脂类代谢的中心，它能合成和储存各种脂类，不仅供应肝脏，而且供应全身的需要。脂质成份在体内是处于相对平衡而又是不断变化的，它们在体内受饮食、营养、激素及肝功能状态等影响而进行调节。正常情况下在肝脏与脂肪组织之间经常有甘油三酯的反复循环，而肝脏氧化脂肪酸的能力是有一定的限度，但再酯化成甘油三酯的能力几乎无上限，如此结果经常发生则导致肝脏甘油三酯的堆积，形成脂肪肝。过去医学界曾认为，脂肪肝是一种肝内脂肪堆积过多的病理状态，不会引起肝炎和肝纤维化，但大量的临床研究结果已经证明，脂肪肝是与生活方式密切相关的临床最常见的慢性肝病。

1 勿过度劳累，减少体力活动： 工作之外的其他时间以平卧休息为主，不能熬夜。中医认为“人卧，血归于肝”，平躺休息时，气血归于肝脏，起到滋养肝脏、帮助肝脏修复的作用，现代医学研究也证实，人体在平卧休息时，肝血窦开放，肝脏内血流较活动时充沛，有利于有害物质被清除，促进肝细胞修复。2 以优质蛋白质、高维生素、低糖、低脂肪饮食为主： 优质蛋白质包括蛋、奶、瘦肉、鱼肉、豆制品等，能够为肝脏修复提供必需的能量，维生素特别是B族、C族维生素能够促进肝脏细胞修复，而低糖、低脂肪饮食则是为了减轻肝脏代谢负担；另外饮酒者应严格戒酒，酒精的代谢产物有肝毒性，会加重肝脏损伤，所以一定要严格控制酒精摄入。3 慎用易引起肝损伤药物： 常见的容易损伤肝脏的药物有非甾体类抗炎药，包括平时较常用到的止疼药、退烧药，还有抗结核药、部分消炎药、部分治疗精神疾病药物等等，另外，一些中草药如果服用不当，也会伤及肝脏，所以肝功能异常时，如果因其他疾病就诊，一定要告知接诊医师选择肝脏损伤小的药物，避免因药物加重肝损伤。切记：一切药物的使用都应该经过专业医师的诊治，不可盲目服用。

肝脏肩负这人体代谢、分泌、排毒、消化等重要的生理功能，一旦受到损害，就会导致肝功能异常。不过肝 功能异常可以通过饮食调理来辅助身体修复，帮助患者调节肝功能。那么肝功能异常吃什么好呢?让我们一起 来看看吧。1、在主食方面，肝功能异常的人吃糯米、黑米、高梁、黍米等谷类食物比较好。2、蛋白质是肝细胞修复和再生的基础，所以肝功能异常的患者多吃一些猪瘦肉、鱼类、鸡蛋、牛奶等高蛋白 、适量脂肪的食物，有助于受损肝细胞的自我修复。3、海带、米糠及麦麸、杏仁果、葡萄干、香蕉、李子、瓜子等富含钾，有助于肝脏修复。4、大豆及豆制品含有丰富的蛋白质、钙、铁、磷、维生素B、中等量脂肪及少量碳水化合物对肝脏修复非常 有益，甘薯能中和体内因过多食用肉食和蛋类所产生的过多的酸，保持人体酸碱平衡，起到降脂作用。5、肝功能异常的人可以多吃一些各种新鲜蔬菜、水果及金针菜、大枣、桂圆、核桃、栗子、芝麻、山楂等。6、许多肝功能异常者有凝血障碍，绿茶有抗凝、防止血小板黏附聚集，减轻白细胞下降和活血化瘀作用。但 饮茶应适时适量，不宜太浓，且饭前饭后一小时内不宜喝茶，以免茶水冲淡胃酸，防碍食物吸收。

绝大多数的肝功能异常通过专业的、系统的治疗是可以痊愈的，人体有强大的自我修复功能，一些轻度的肝功能异常，通过改变不良生活方式（如饮酒、进食过多高热量食物等）、休息后可自行痊愈。而乙型病毒性肝炎、免疫性肝病引起的肝炎等情况，虽然现在的医疗水平还不能彻底的清除病因，切断源头，但是可以通过药物减轻肝脏炎症，从而改善肝功能，防止病情恶化。

很多患者发现自己肝功能出现问题后都怕传染给家里其他人，开始与家人分餐，并忧心忡忡，以为自己得了“传染病”。那么肝功能异常到底会不会像人们所担心的会传染呢？回答这个问题我们首先要了解什么是“肝炎”？肝炎是肝脏炎症的简称，当各类原因引起肝细胞破坏，转氨酶等指标异常时即为肝炎，肝炎分为急性、慢性，当肝功能异常时间长于6个月时就是慢性肝炎。而正如前面所说，造成肝功能异常的原因很多，其中只有病毒性肝炎有传染性，其他病因引起的肝炎并不会传染给其他人，所以，发现肝功能异常大可不必谈“肝炎”色变。

第一：误服或滥用药物的影响。有些药物，比如四环素、氯丙嗪等，会使部分人肝功能异常。 第二：过度劳累。过度劳累会破坏机体相对平衡的免疫状况，促使肝脏的负担加重，会导致肝功能异常。 第三：饮食不节制：大量饮酒以及吃油腻、油炸、辛辣的食品，会加重胃肠的负担和肝脏的代谢负担，可引起肝功能异常。 第四：患其他疾病：感冒、腹泻、胆囊炎、大出血、胃肠病、结石、肿瘤、慢性心力衰竭等也可以导致肝功波动。 第五：各种病毒性肝炎（乙肝大、小三阳）、脂肪肝、酒精肝、药物肝、肝硬化、肝癌等是最常见的肝功能异常的原因。 第六：环境改变：改变原有的生活习惯和生活环境，如出差、旅行等，因水土条件变化，易造成体内环境紊乱，而引起肝功异常。 如果是因平时饮食不当、过于劳累而引起的肝功能异常，应该及时调理生活方式。如果是疾病导致的肝功异常，要遵医嘱积极配合治疗，不能听之任之。肝功能异常在短期内只要及时调整应该没有太大的遗留问题，但是如果长期存在肝功能异常，就很可能引发肝病，严重者会导致肝硬化、肝癌的发生。

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